Сразу же после начала производства полноприводного армейского грузовика ЗИС-151 на Московском автозаводе им. И.В. Сталина (с 1956 года им. И.Д. Лихачёва) началась разработка его усовершенствованного варианта ЗИС-157. Работы возглавил главный конструктор А.М. Кригер. В конструкции было решено применить односкатную ошиновку задних колёс, колёса увеличенного диаметра, систему регулирования давления в шинах (от БТР-152). Впервые в мире на серийном автомобиле применена система, расчитанная на многократное повторение цикла спуск-подкачка. Специально для ЗИС-157 были разработаны новые многослойные износостойкие покрышки. Запасное колесо решено было решено оставить одно и разместить его горизонтально, благодаря чему стало возможным сдвинуть грузовую платформу вперёд и укоротить раму. Такое решение привело к более рациональному распределению полной массы по осям, что также улучшило проходимость.

В 1956 году были изготовлены 2 прототипа, отличавшиеся внешним подводом воздуха к шинам (на серийных подвод осуществлялся через ступицу) и облицовкой капота. Прототип седельного тягача не имел системы подкачки шин. Опытные образцы на испытаниях показали лучшую проходимость по сравнению с ЗИС-151. Серийное производство под обозначением ЗиЛ-157 началось 18 сентября 1958 года. В том же году на Всемирной выставке в Брюсселе автомобиль был удостоен Гран-При.

ЗиЛ-157 имеет капотную компоновку. Кабина цельнометаллическая трёхместная с V-образным ветровым стеклом. Часть машин оснащалась круглым люком в крыше. Кузов деревянный с задним откидным бортом, оборудован откидными скамейками, 5 дугами и тентом. На ЗиЛ-157КД поздних выпусков устанавливался кузов ЗиЛ-131. Для увеличения проходимости применены полный привод, короткие передний и задний свесы, односкатная ошиновка, система регулирования давления в шинах (от 0,5 до 3,5 кгс/см2), равная колея всех мостов. Силовая установка состояла из 6-цилиндрового рядного карбюраторного нижнеклапанного двигателя ЗиЛ-157 (ЗиЛ-157К, ЗиЛ-157КД). Сцепление однодисковое сухое. Коробка передач пятиступенчатая с синхронизаторами на II, III, IV и V передачах. Раздаточная коробка двухступенчатая, выполнена по двухвальной схеме. Главная передача одноступенчатая коническая со спиральными зубьями. К каждому мосту вёл свой карданный вал. Передний мост отключаемый, оснащён шарнирами равных угловых скоростей типа «Бендикс-Вейсс». Передняя подвеска зависимая на продольных полуэллиптических рессорах, задняя — балансирная. Рабочий тормоз барабанный на все колёса с раздельным пневматическим приводом. Система подкачки шин получала сжатый воздух от 3 ресиверов тормозной системы. До 1968 года подвод воздуха к каждому колесу оснащался индивидуальным краном. Часть машин оборудовалась лебёдкой для самовытаскивания (устанавливалась в передней части, тяговое усилие 5 тс) с приводом от реверсной двухступенчатой коробки отбора мощности. Для привода оборудования могла устанавливаться вторая коробка отбора мощности.

В основном ЗиЛ-157 поставлялся в Советскую Армию. Он перевозил личный состав, различные грузы, на его шасси монтировались различное оборудование и системы вооружения. На аэродромах бортовой грузовик мог применяться в качестве тягача. Применялся он и в гражданских организациях. В процессе производства конструкция постоянно дорабатывалась. На шасси ЗиЛ-157 было разработано и освоено в производстве множество специализированных автомобилей.

В связи с постановкой на конвейер автомобиля ЗиЛ — 131 было решено перенести производство семейства ЗиЛ-157 на Уральский автомоторный завод (Свердловск-65). Первые ЗиЛ-157К уральской сборки пошли с конвейера в 1968 году, но сборка на ЗиЛе из задела деталей продолжалась стендовым методом до середины 70-х годов. Официально снят с производства в 1992 году, однако сборка из задела деталей продолжалась до 1994 года. Всего изготовлено 797934 автомобиля всех модификаций.

Модификации автомобиля:

ЗиЛ-157 — базовый. Отличался двигателем мощностью 104 л.с. Выпускался в 1958-1961 годах.
ЗиЛ-157В — седельный тягач на базе ЗиЛ-157. Отличался 2 топливными баками по 150 л., расположением запасного колеса вертикально за кабиной. Выпускался в 1958-1962 годах.
ЗиЛ-157Г — с экранированным электрооборудованием.
ЗиЛ-157Е — шасси для спецавтомобилей.
ЗиЛ-157ЕГ — шасси с экранированным электрооборудованием.
ЗиЛ-157К — модернизированный. Отличался двигателем мощностью 109 л.с., однодисковым сцеплением, коробкой передач и тормозной системой от ЗиЛ-131. Выпускался в 1961-1978 годах.
ЗиЛ-157КВ — седельный тягач на базе ЗиЛ-157К. Выпускался в 1962-1978 годах.
ЗиЛ-157КГ — с экранированным электрооборудованием.
ЗиЛ-157КЕ — шасси на базе ЗиЛ-157К.
ЗиЛ-157КД — модернизированный. Доработан двигатель (применён ряд деталей двигателя ЗиЛ-130), установлены новые водяной насос, стартер, генератор переменного тока, контактно-резисторная система зажигания. Грузоподъёмность увеличена до 5000 кг (по грунту 3000 кг). Разработан на УАМЗе. Выпускался в 1978-1992 годах.
ЗиЛ-157КДВ — седельный тягач на базе ЗиЛ-157КД.
ЗиЛ-157КДЕ — шасси на базе ЗиЛ-157КД.
ЗиЛ-157КЭ — экспортный вариант ЗиЛ-157К.
ЗиЛ-157КЮ — экспортный тропический.
ЗиЛ-157Л — опытный с гидроусилителем руля.
ЗиЛ-157Ю — экспортный тропический. Отличался отсутствием отопителя кабины и предпускового подогревателя.
ЗиЛ-165 — опытный с кабиной и оперением ЗиЛ-130.
ЗиЛ-ММЗ-4510 — самосвал на базе ЗиЛ-157КД. Выпускался с 1989 года.